Bases moleculares de las acciones de la insulina

La insulina es una hormona peptídica de 5.8 KDa secretada por las células beta del páncreas, su principal función es mantener la glucosa en niveles adecuados en sangre entre 80-105 mg/dl, mediante la distribución y almacenamiento en los diferentes tejidos del organismo.
Receptor de insulina:
La insulina presenta un receptor específico para ella, a partir del cual se desencadenan varias vías de señalización como la del fosfatidilnositol 3-cinasa o PI3K y la vía de las cinasas activadas por mitógenos también conocidas como MAP cinasas. Este receptor se caracteriza por tener dos subunidades alfa extracelulares, las cuales tiene sitios de unión para la insulina, dos subunidades beta que presentan tres porciones una extramembranal, transmembranal e intracelular siendo esta última la que presenta el dominio con actividad cinasa de tirosina.


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Vías de señalización de la insulina
  • Vía de la fosfatidilnositol 3 cinasa (PI3K):
Esta vía es la que le permite a la insulina controlar el metabolismo de glucosa y lípidos basándose en varios sucesos consecutivos que llevan finalmente a la mediación del transporte de glucosa, síntesis de glucógeno, síntesis proteica, entre otros. Con la llegada de la insulina a su receptor las subunidades alfa presentan un cambio conformacional que da como resultado la autofosforilación cruzada en residuos de tirosina de las subunidades beta de éste, por otro lado se activa la tirosina quinasa del mismo, fosforilando a su vez otros residuos de tirosina del receptor. Posteriormente la proteína IRS-1 con su dominio de unión a fosfotirosinas (PTB) se ancla al receptor activo. Luego la fosfoinositol 3 kinasa (PI-3K) se une con el dominio SH2 al IRS-1 para activarse.
La PI3K activada se dirige a la membrana plasmática y fosforila al PIP2 (4,5 bifosfato) transformándolo a PIP3 (3,4,5 trifosfato), a su vez en este se encuentran unidas por su dominio PH las cinasas PDK 1 ( proteína quinasa dependiente de fosfoinositoles) y PDK 2 incluyendo la PKB (proteína quinasa B o AKT) la cual es activada a su vez en sus residuos de treonina por la PDK1 y en sus resíduos de serina por la PDK2.
La PKB activada se dirige desde la membrana plasmática al citosol en donde fosforila residuos de serina y tirosina de algunas proteínas diana en este caso AS 160 (sustrato de AKT de 160 KDa) la cual se encuentra activa en su estado no fosforilado regulando negativamente a diversas proteínas G como la Rab, que se relaciona con el transporte vesicular de GLUT 4 de esta manera inhibiéndo la exocitosis basal del transportador. En el caso de que la PKB fosforile a la AS 160 la inactivará dando como resultado que aumente el tráfico dependiente de Rab del tranportador GLUT4 a la membrana plasmática, estimulando la captación de glucosa desde la sangre.
En este video podrás ver lo que se ha explicado anteriormente:


  • Vía de señalización de las MAP cinasas:
Esta vía se fundamenta en la activación de secuenciales quinasas que finalmente terminan en la MAPK quinasa o ERK, la cual ingresa al núcleoen donde ocasiona inducción de genes que codifican proteínas responsables de los efectos de la insulina.Al haberse activado y autofosforilado cruzadamente el IR (receptor de insulina), los resíduos de fosfotirosina del mismo promueven su asociación con el dominio PTB del IRS-1, de esta manera fosforilándolo, luego este se une con el dominio SH2 de la GRB2 activándola de igual forma.
La Grb2 se une mediante su dominio SH3 a otra proteína conocida como SOS recambiadora de nucleótidos de guanina. Por otro lado en la membrana celular se encuentra anclada la proteína Ras que se activa cuando de la Grb2 está unida a SOS de esta manera intercambiando GDP por GTP, quedando lista para iniciar la cascada de las proteínas quinasas. Ras fosforila a raf-1, que es una serina proteína quinasa, esta se desprende y activa a la cinasa de MAP cinasa o MEK llegando finalmente a la ultima quinasa ERK (quinasa regulada extracelularmente) que pertenece a la familia MAP quinasa (MAPK), esta quinasa es fosforilada y se dirige al núcleo en donde fosforila el TCF y este se asocia con la SRF produciendo de esta forma la activación de polimerasas y por ende la transcripción genética.
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Regulación de la señal de insulina
Existen diversas formas de regular el efecto de la insulina una es mediante la endocitosis del receptor en donde este pasa a diversas vesículas intracitoplasmáticas en donde se disocia de la insulina, la insulina es degradada por la insulinasa ácida y el receptor se recicla a la membrana plasmática (1 en figura). Otra forma de regulación es con la acción de las fosfatasas de tirosina especialmente las citosólicas en donde se encuentra la PTB-1B, por su parte la ausencia de PTB-1B demuestra aumento en la sensibilidad a la insulina trayendo mayor fosforilación al receptor, pero cuando ésta se encuentra presente tiende a evitar dicha fosforilación y por lo tanto la glucosa libre en sangre no podrá ser usada para los diferentes vías metabólicas. Por otro lado se puede afirmar que la resistencia a la insulina se puede deber a una disminución en el número de receptores, un aumento en el estado de fosforilación en residuos de tirosina de IR y de IRS alterando su asociación a otras proteínas y bloqueando de esta forma los sitios de fosforilacion en tirosina disminuyendo su activación y promoviendo su degradación (2 en figura). También el exceso de ácidos grasos libres puede llegar a inhibir a la PI3K por incrementar la fosforilacion en residuos de serina tirosina del IRS-1.

Bibliografía:
Olivares, R. J. & Arellano, A .(2008, may 18). Bases Moleculares de las acciones de la insulina. Aceptado 13 de Mayo de 2008. Para ver artículo original:http://computo.sid.unam.mx/Bioquimica/PDF/2008/01/f_Articulo2.pdf


Yany Karina Rocha Herrera
C.I 25.685.02