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Recordemos que la insulinemia significa el nivel de insulina que se encuentra en la sangre. Ahora bien, antes de empezar hablando de cuál sería su efecto sobre la expresión génica de enzimas glicolíticas y lipogénicas, es conveniente empezar explicando cómo actúa sobre dicha expresión, mediante qué factores y bajo cuales condiciones fisiológicas.

La insulina es una hormona polipeptídica compuesta por 51 aminoácidos, producida por las células β de los islotes de Langherhans del páncreas, en respuesta a niveles elevados de glicemia y durante el periodo postprandial. Es producida en forma de un precursor activo denominado proinsulina que posteriormente pasará al aparato de Golgi, donde se elimina un parte y se unen los dos fragmentos restantes mediante puentes de disulfuro. Esta hormona es capaz de desencadenar 2 tipos de cascadas mediante un mismo receptor y de regular tanto el metabolismo como la expresión génica.

El receptor de insulina activo consiste en un enzima receptor de 2 cadenas α idénticas que sobresalen de la cara externa de la membrana plasmática y 2 subunidades β transmembrana con su extremo carboxilo sobresaliendo dentro del citosol. Las cadenas α contienen el dominio de unión a insulina y los dominios intracelulares de las cadenas β contienen la actividad proteína quinasa que es capaz de transferir un grupo fosforilo desde el ATP al grupo hidroxilo de un residuo de Tirosina (Tyr) en proteínas diana específicas. La señalización a través del receptor de insulina empieza cuando la unión de insulina a las cadenas α activa la actividad Tyr quinasa de las cadenas β y cada monómero αβ fosforila tres residuos de Tyr críticos cerca del extremo carboxilo de la cadena β de su pareja en el dímero. Dicha autofosforilación abre el sitio activo, (recordemos que este receptor es un enzima) permitiendo la fosforilación consecuente a los residuos de Tyr de otras proteínas diana.

La cascada de señalización activada por el receptor antes mencionado se encuentra en relación con la expresión génica es la de las proteínas quinasas activadas por mitógenos o MAP quinasas. La primera proteína diana de esta cascada, es el sustrato-1 del receptor de insulina (IRS-1), que una vez fosforilado en sus residuos de Tyr (ahora fosfotirosina) se une al dominio SH2 de la proteína adaptadora Grn2 (growth factor receptor binding protein 2).La unión al IRS produce un cambio conformacional en Grb2 que activa un segundo lugar de unión denominado dominio SH3, que se enlaza a regiones ricas en residuos de prolina. A través de su dominio SH3, Grb2 logra unirse a una región rica en prolina de la proteína Sos (son-of-sevenless) que es un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF, guanine nucleotide exchanging factor). Cuando Sos está unida a Grb2, ésta cataliza la sustitución del GDP por GTP en la proteína Ras (una proteína G monomérica localizada en la membrana plasmática)y se torna capaz de activar a Raf-1 (una serina proteína quinasa) que es la primera de tres proteínas quinasas (Raf-1, MEK y ERK) que forman una cascada en la que cada quinasa activa a la siguiente por fosforilación.





La última proteína quinasa, ERK (extracellular regulated kinase), es activada por fosforilación de un residuo de treonina y tirosina. Cuando se activa, interviene en algunos de los efectos biológicos de la insulina al entrar en el núcleo y fosforilar proteínas tales como Elk1, la cual modula la transcripción de determinados genes regulados por insulina.
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Lehgninger 4ta edición










Glicólisis

Este es un proceso en el cual se dará lugar a la degradación o catabolismo anaeróbico de la glucosa dando 2 moléculas de piruvato, en una serie de reacciones catalizadas enzimáticamente. La glicolisis es catabolizada a lo largo de 10 reacciones enzimáticas, de las cuales, las primeras 5 constituyen la “Fase Preparatoria” (Fosforilación a glucosa y su conversión en gliceraldehido 3-fosfato) y las 5 siguientes la “Fase de Beneficios” (Conversión oxidativa del gliceraldehido 3-fosfato a piruvato con formación acoplada de ATP y NADH). De sus 10 reacciones presentamos las regulables e irreversibles en donde la insulina promueve la síntesis enzimática como consecuencia de una transcripción génica

  • 1- Fosforilación de la glucosa: Reacción en la cual se lleva a cabo por el enzima Hexoquinasa o Glucoquinasa catalizando la trasferencia de un grupo fosforilo del ATP a la glucosa y convertirla en glucosa 6-fosfato.
  • 3- Fosforilación de la fructosa 6-fosfato: Fosforilación catalizada por el enzima Fosfofructoquinasa 1 (PFK1) transfiriendo el grupo fosforilo del ATP, convirtiéndose en fructosa-1,6-bifosfato.

  • 10- Transferencia del grupo fosforilo del PEP al ADP: Reacción catalizada por la piruvato quinasa, la cual transfiere el grupo fosforilo del fosfoenolpiruvato al ADP convirtiéndose en piruvato y ATP.


Lipólisis

Hablamos de lipólisis en el momento determinado en donde se da lugar la degradación de triacilglicéridos almacenados en el tejido adiposo, esta ruta metabólica tiene inicio con la activación de lipasa sensible a hormonas (LSH). Esta enzima cataliza la liberación hidrolítica de los ácidos grasos en posición alfa de un triacilglicerol, liberándose un monoacilglicérido (MAG), el cual es transformado en un ácido graso y glicerol libre por una MAG hidrolasa. Los ácidos grasos pasan a la sangre y son transportados, unidos a la albúmina, a los tejidos. El glicerol también pasa a la sangre y es utilizado en el hígado para sintetizar glucosa.


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Regulación génica por la Insulina

Tomando en consideración los múltiples factores intervinientes en este proceso, a largo plazo, la regulación de la glicólisis está influenciada desde el punto de vista de la transcripción y traducción, la insulina está encargada de promover la misma para la síntesis de la glucoquinasa, fosfofructoquinasa 1 (PFK-1) y piruvato quinasa, así como también, de la inhibición de la transcripción de enzimas como la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEP carboxiquinasa).



Desde el punto de vista genético se sabe poco sobre la acción de la insulina en las enzimas lipolíticas, sin embargo, se sabe que inhibe la LSH llevando como consecuencia a una disminución de la ruta lipolítica.


Como análisis final, debemos concluir que en presencia de la hormona insulina, la glicólisis se va a ver estimulada y en efecto activada, mientras que la lipólisis se verá sometida a una inhibición como respuesta a que el organismo no necesitará degradar ácidos grasos, necesitará sintetizarlos (lipogénesis), ni producir glucosa (gluconeogénesis), solo degradarla ( esto en condiciones normales).




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Bibliografía
Velazquez. Farmacología básica y clínica. Ed. Médica Panamericana
Jan Koolman. Bioquímica. Ed. Médica Panamericana (2005)
Guía transducción de señales. Cátedra de bioquímica. Prof. Keybell Días (2011)
Lehninger. Principios de bioquímica.


Gustavo Alejandro Rojas Echarry
C.I No. 21102562

Pablo Antonio Rodríguez Castillo
C.I No. 20080922