Fisiopatología de Dislipidemias del Síndrome Metabólico

La resistencia a la insulina y el síndrome metabólico se caracterizan por la coexistencia variable de hiperinsulinemia, obesidad, dislipidemia e hipertensión, también estados pre inflamatorios, microalbuminuria y la hipercoagulabilidad. La patogénesis del síndrome tiene múltiples causas, pero el estilo de vida sedentario y la obesidad combinado con la dieta y en gran medida los factores genéticos desconocidos, interactúan para producir el síndrome. Dislipidemia es el sello distintivo del síndrome metabólico, incluye el flujo incrementado de ácidos grasos libres, eleva los triglicéridos, la apolipoproteína B, y niveles de pequeñas lipoproteínas de baja densidad (LDL), y la disminución del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad(HDL). La prevalente naturaleza del síndrome enfatiza la importancia de su diagnóstico y tratamiento.
La prevalencia ajustada por edad del síndrome metabólico se estima actualmente en 24% y aumenta a 44% en adultos que tiene más de 60 años. La prevalencia de dos o más componentes del síndrome metabólico es un 43,9%, demostrando que un grupo grande está en riesgo para su desarrollo. Con base en los datos del censo de EE.UU. del año2000, un estimado de 47 millones residentes en los EE.UU. tienen el síndrome metabólico. Existe un riesgo relativo de 3,2 eventos coronarios agudos enpacientes con las características del síndrome (índice de masa corporal> 25,0kg/m2 y cintura cadera> 0,91). En la vitamina de las mujeres angiográfica yel juicio de estrógeno de la prevalencia del síndrome metabólico fue del 60% y eventos clínicos cardiovasculares fueron significativamente más frecuentes en comparación con aquellos sin dicho síndrome. Sin embargo, yendo a través de los estudios publicados recientemente la prevalencia del síndrome varía del 7% al 84%. Los criterios involucrados en el síndrome metabólico, especialmente diabetes mellitus tipo 2, así como otros parámetros como la edad, el sexo, las poblaciones de estudio, y las diferencias étnicas pueden explicar estas diferencias. La prevalencia de enfermedad coronaria o enfermedad cardiovascular también varía. Estas variaciones sugieren que algunas personas tienen una predisposición genética que los hace más susceptibles al desarrollo de los trastornos metabólicos producidos por el estilo de vida occidental. Un ejemplo de esto puede encontrarse en los indios Pima. El grupo que se mudó a Arizona700 - hace 1000 años y progresivamente ha adoptado una dieta occidental, por la edad de 35 años la obesidad se ha desarrollado en 0.85% y la diabetes en 0,50% en contraste con el grupo que aún vive en México y se caracteriza por un estilo de vida tradicional, donde la obesidad y la diabetes no parece ser un importante problema de salud.
El síndrome metabólico se ve influenciado por factores ambientales y genéticos. Las mutaciones y polimorfismos en los genes asociados con resistencia a la insulina, alteraciones de los adipocitos, la hipertensión, las dislipidemias pueden ser la base la base etiológica del síndrome metabólico. El diagnóstico del síndrome metabólico parece identificar importantes riesgos cardiovasculares adicionales por encima y más allá de los factores individuales. Por lo tanto, el diagnóstico clínico del síndrome metabólico puede ser una herramienta valiosa para la identificación de los pacientes de alto riesgo, difícil de alcanzar.
DISLIPIDEMIA EN EL SÍNDROME METABÓLICO.
Siendo la dislipidemia el sello característico del síndrome metabólico se resume como: Dislipidemia

a) Aumento del flujo de ácidos grasos libres.b) Valores elevados de triglicéridos.c) Elevación de pequeñas y densas LDLd) Niveles bajos de colesterol de HDL.e) Aumento de los valores de la apolipoproteína (apo) B.
La dislipidemia es ampliamente establecida como un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular. El colesterol de HDL bajo e hipertrigliceridemia se han encontrado de forma independiente y significativamente relacionado con el infarto de miocardio/accidente cerebrovascular en pacientes con síndrome metabólico. Además, una combinación de glucosa alta en ayunas y colesterol HDL bajo demostraron tener capacidad predictiva primaria para la enfermedad de las arterias coronarias. La dislipidemia en pacientes con síndrome metabólico puede ser causada por una combinación de sobreproducción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) con apo B-100, una disminución del catabolismo de la apo B, y el aumento de catabolismo de las partículas de HDL-apo AI. Estas anomalías pueden ser la consecuencia de un efecto global del metabolismo de la resistencia a la insulina. Aunque los mecanismos subyacentes de este patrón no se entienden completamente, una cascada de eventos se ha propuesto para el fenotipo observado, que enlaza con todas las anomalías presentes en estos trastornos.
a) Aumento del flujo de los ácidos grasos libres
El defecto principal está centrado probablemente en la imposibilidad de incorporar los ácidos grasos libres a TG por el tejido adiposo (esterificación inadecuada). Teniendo de esta manera una reducción de la captura de ácidos grasos y la consiguiente retención por el tejido adiposo. La resistencia a la insulina también causa una reducida retención de de los ácidos grasos libres por los adipocitos. Ambas anomalías conducen a aumento en el flujo de ácidos grasos libres de nuevo al hígado. Sin embargo, algunos estudios han demostrado que el metabolismo hepático de ácidos grasos es necesario para el desarrollo de la resistencia a la insulina.
El tejido adiposo, es un órgano endocrino productor de diversas proteínas(adipocitoquinas). Las adipocitouinas incluyen: leptina, angiotensinógeno,factor de necrosis tumoral alfa, interleuquina 6, inhibidor del activador delplasminógeno-1, la transformación de b del factor de crecimiento, laadiponectina y la resistina. Estas proteínasestán aumentadas (con la excepción de la adiponectina, que disminuye) en laobesidad y, por lo menos bajo parámetros experimentales, posiblemente laobesidad puede inducir resistencia a la insulina relacionada con diabetes. Además, el tejido adiposo es una fuente importante de proteína de transferencia de colesterol esterificado. La proteína d transferencia de Colesterol Esterificado es un importante factor determinante de la composición de las lipoproteínas, debido a su capacidad de mediar en la transferencia de colesterol esterificado, desde lipoproteínas ricas en esteres de colesterol a lipoproteínas ricas en TG, a cambio de TGS. En individuos obesos, la actividad de la proteína en transferencia de colesterol éster y la masa incrementan.
b) Valores Elevados de Triglicéridos
El aumento del flujo de ácidos grasos libres desde la periferia hacia el hígado en el estado de resistencia a la insulina estimula la síntesis hepática de TG, que a su vez promueve la asamblea y la secreción deVLDL, y la producción de apo B en el hígado. En condiciones normolipémicos en los seres humanos, la secreción de VLDL se ve afectada por TG y disponibilidad de colesterol. Si bien la insulina suprime la formación de grandes partículas de VLDL, VLDL1 no tiene ningún impacto en la producción de la fracción más pequeña VLDL2. Cuando la resistencia a la insulina se produce, los valores altos de insulina hacen al hígado resistente a los efectos inhibitorios de la insulina sobre la secreción de VLDL.
El aumento de la resistencia a la insulina es propuesto para ser el precursor de dos eventos:
  1. El adipocito es más sensible a los efectos metabólicos de las hormonas lipolíticas, los glucocorticoides y las catecolaminas. Esta actividad lipolítica hormonal produce una mayor liberación de ácidos grasos libres en el sistema portal, que sirve como sustrato para ensamblar TG y VLDL ricos en TG.
  2. Seda una mayor producción de apo B, la principal proteína de las LDL, y como consecuencia el aumento de la síntesis y secreción de TG que contienen partículas de colesterol de VLDL.

En sujetos con una baja concentración circulante de TG, el hígado tiene TG suficientes para ensamblar una partículade tamaño VLDL2 y se secreta la lipoproteína de densidad intermedia LDL. La importante disminución de las tasas de liquidación de VLDL1 y VLDL2 aparece como aumento de triglicéridos en plasma llevando a la acumulación de grandes partículas VLDL. Esta caída de los índices de liquidación es probable que reflejen la tasa de lipólisis y podría ser atribuible a un cambio en la actividad de la lipoproteína lipasa (disminución en el estado de resistencia a la insulina) y de otros factores como el contenido de apoC-II o el tipo específico de proporción CIII (moduladores de la actividad de la lipoproteína lipasa) en las VLDL. Es probable que las causas de los valores de TG planteadas en el síndrome metabólico sean multifactoriales y no simplemente una función de mayor flujo de ácidos grasos libres al hígado.
c) Elevación de pequeñas y densas LDL
En el estado de resistencia a la insulina, los niveles de LDL están usualmente cercanos o por lo general dentro de los límites normales, o medianamente elevados. Sin embargo éstas presentan una composición anormal (LDL pequeñas y densas). La anormalidad subyacente que causa LDL pequeñas y densas es la hipertrigliceridemia. Donde ocurre un aumento de la LDL rica en triglicéridos que hace a las LDL significativamente más densa. Cuando VLDL1se lipolisa por acción de la lipoproteína lipasa, una población de partículas de LDL con un cambió o defecto en la conformación de apo B se produce. Estaspartículas no se unen eficientemente a los receptores de LDL y así tienen un tiempo de residencia prolongada en la circulación. Por la acción de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, ésteres de colesterol se sustituyen por TG en partículas de LDL y HDL. Las LDL ricas en TG son un buen sustrato para la lipasa hepática que finalmente genera LDL pequeñas y densas, que se asocia con un aumento de enfermedades cardiovasculares.
d) Niveles bajos de HDL ricas en colesterol
En presencia del aumento de los niveles plasmáticos de TG, la proteína de transferencia de ésteres de colesterol media de cambio TG-colesterol entre LDL yVLDL. Un intercambio de lípidos similar está teniendo lugar entre las VLDL y las HDL, formando HDL ricas en TG pero no en colesterol, estas son más propensas a ser catalizadas y los TG se someten a hidrólisis y son disociados de su componente proteico principal, apo A. Otro mecanismos que contribuye a los niveles de colesterol HDL bajo, es la posibilidad de que el flujo de lípidos cambiado en el hígado atribuibles a la resistencia a la insulina, puede reducir la producción hepática de apo A. Alternativamente, la resistencia a la insulina puede provocar la desestabilización de unión del ATP cassette de proteína transportadora de A1, una molécula clave que media la transferencia de fosfolípidos y colesterol celular de apoA para la formación de partículas de HDL maduras y funcionales. Las mutaciones en el transportador de cassette de unión al ATPA1son asociadas con la enfermedad de Tánger, que se caracteriza por extremadamente bajos niveles de HDL colesterol. A falta del flujo de colesterol suficiente, apo A se elimina rápidamente de la circulación por los riñones.
e) Lipidemia postprandial
En condiciones de resistencia a la insulina, el efecto antilipolítico de la insulina en el tejido adiposo es débil. Esto puede explicar el aumento de los niveles de ácidos grasos libres, que se traduce en un plasma de ocho horas sin la concentración de ácidos grasos que se mantiene por encimade los niveles en ayuno. Dicha resistencia a la insulina tiene dos posibles efectos sobre el metabolismo de los quilomicrones remanentes:
  1. Reduce laexpresión del receptor de LDL.
  2. Aumenta la síntesis hepática de colesterol y lasecreción de VLDL.

Estos efectos incrementan la competencia entre los remanentes de quilomicrones y VLDL por los receptores hepáticos, impidiendo a los quilomicrones remanentes obtener dichos receptores por este vía. Con respecto a la homeostasis del colesterol, el aumento de la absorción intestinal del colesterol reduce la síntesis hepática del mismo y como consecuencia disminuye la secreción de VLDL y los receptores de LDL son sobreregulados. Lasobreregulación de los receptores de LDL puede aumentar la eliminación de los restos de quilomicrones y VLDL. En el estado postprandial de sujetos con el SM, el aumento de la síntesis hepática de colesterol y la disminución del resultado de la absorción intestinal de colesterol dan como resultado el no disminuir del catabolismo de los TG remanentes. Todo esto produce una concentración de ácidos grasos libres por encima de los valores normales por más de 8 horas después de la ingesta.
DIABETES TIPO 2, LA HIPERLIPIDEMIA FAMILIAR COMBINADA Y EL SÍNDROME METABÓLICO.
Diabetes tipo II
Mecanismo_Implicado_en_la_fisiopatología_de_la_diabetes_mellitus_tipo_2.jpg
Extraído de: Revista Médica Herediana
La fisiopatología del desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 es compleja, multifactorial, y se desarrolla durante un período prolongado de tiempo. La resistencia a la acción de la insulina se presenta en primer lugar y se cree que la obesidad conduce a la misma. Se produce también el aumento de las concentraciones circulantes de insulina en el tiempo. Luego se produce hiperglucemia debido a que la secreción pancreática de insulina no es suficiente para proveer las necesidades metabólicas del cuerpo. Poco a poco aparece una intolerancia a la glucosa dietética cuyo resultado final es diabetes tipo II. Se sabe que las personas obesas pueden desarrollar diferentes grados de resistencia a la insulina, y no todas las personas desarrollan intolerancia a la glucosa. Los factores que hacen que algunas personas sean más propensas a desarrollar diabetes mellitus tipo 2 no se conocen bien en la actualidad, pero se sabe que existe una fuerte predisposición familiar.La Diabetes mellitus tipo II ha sido considerada una enfermedad de adultos. Sin embargo durante los últimos 10 años, se ha informado un aumento de la frecuencia en la aparición de la misma en adolescentes. Las alteraciones de lípidos y lipoproteínas se ve en la diabetes tipo II son similares a los encontrados en el síndrome metabólico, pero mucho más severas. El alto contenido de TG en las lipoproteínas se atribuye al aumento de la disponibilidad de ácidos grasos libres en el hígado. Los niveles elevados de ácidos grasos libres producen lipotoxicidad, lo que dificulta la inducción por secreción de la insulina y empeora la resistencia a la misma. Además, el aumento de TG causa la formación de pequeñas partículas de LDL densas y la reducción del colesterol de HDL. Los pacientes con diabetes mellitus tipo II tienen un mayor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares, con respecto a los que no la poseen. Alrededor del 80% de las muertes de los pacientes con diabetes mellitus se relaciona a estas enfermedades.
Hiperlipidemia familiar combinadaSe caracteriza por una expresión variada de la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia. Es un trastorno altamente aterogénico que afecta a 1% - 2% del mundo occidental y se encuentra hasta en el 10% de los pacientes con infarto de miocardio prematuro. Fue descrita originalmente en las familias de los supervivientes de infarto de miocardio por la presencia de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, o ambas, en los miembros afectados de la familia como desorden monogénico. Sin embargo, la herencia de la misma ha demostrado ser un proceso complejo. Las tres principales anomalías observadas en las lipoproteínas del síndrome metabólico (aumento de lipoproteínas ricas en TG en ayunas y postprandial, disminución de HDL, y un cambio a las partículasde LDL pequeñas y densas, ha demostrado contribuir a la patogénesis de la aterosclerosis) son probablemente las mismas en la hiperlipidemia familiar combinada. La resistencia a la insulina vista en estos pacientes, se asocia con supresión o deterioro de la lipólisis por la lipasa sensible a hormonas en los adipocitos, produciendo un aumento en el flujo de ácidos grasos libres a los hepatocitos, que culmina con aumento de la síntesis de VLDL. La obesidad se observa en pacientes con hiperlipidemia familiar combinada, independientemente de la resistencia a la insulina, que podría contribuir a la hiperlipidemia.

La Hipertrigliceridemia y LDL pequeñas y densas se caracterizaron como los defectos metabólicos subyacentes. La hipertrigliceridemia en la hiperlipidemia familiar combinada puede atribuirse a múltiples factores. Muchos pacientes presentan una reducción significativa de la lipoproteína lipasa, responsable de la hidrólisis de TG enlos quilomicrones y las VLDL, y otros, una sobreproducción de apo B.
TRATAMIENTO DE LA DISLIPIDEMIA EN PACIENTES CON SÍNDROME METABÓLICO








(Extraído de: http://www.youtube.com/watch?v=mHRX41q6kuM)
Existen varias intervenciones farmacológicas y no farmacológicas, que ayudan a que disminuir la resistencia a la insulina y por lo tanto mejorar anomalías de las lipoproteínas.
Cambios de estilo de vida
La reducción de peso, aumento de la actividad física y el consumo moderado de alcohol son tratamientos de primera línea para mejorar las dislipidemias en el síndrome metabólico. Una reducción del 10% del peso corporal puede mejorar la sensibilidad a la insulina. Se recomienda alcanzar un índice de masa corporal menor a 25 kg/m2. De acuerdo con la cantidad de ejercicio, incluso los bajos niveles de ejercicio (caminar durante 30-45 minutos tres o más veces a la semana) son útiles en la mejora de sensibilidad a la insulina. También se hace una modificación de la dieta reduciendo el consumo de grasas saturadas, colesterol, y la ingesta calórica total.
Fármacos modificadores de lípidosMejoras terapéuticas en los perfiles de lípidos y lipoproteínas en el síndrome metabólico se puede conseguir por varios mecanismos de acción, incluyendo disminución de la secreción y aumento del catabolismo de la apo B, así como aumento de la secreción y la disminución del catabolismo de apo A1. Existe evidencia que apoya el uso de tres grupos principales de fármacos, para el tratamiento de síndrome metabólico.
  • La niacina trata con eficacia cada una de las alteraciones lipídicas comunes que se encuentran en el síndrome metabólico, y mucho progreso se ha hecho recientemente en la comprensión de sus mecanismos de acción. Aumenta los niveles de colesterol de HDL. Reduce la producción de ácidos grasos libres por inhibición de la lipólisis en el tejido adiposo, lo que resulta en una menor disponibilidad de sustrato para la síntesis de VLDL en el hígado. La unión de niacina a su receptor activa una señal de la proteína G, lo que reduce las concentraciones de AMPc y por lo tanto inhibe la lipólisis. Otro posible mecanismo por el cual eleva los niveles de colesterol HDL niacina es a travésde la estimulación de la transferencia de casete de unión del ATP A1-mediada de colesterol.
  • Los fibratos son una clase de fármacos hipolipemiantes utilizados para tratar la hipertrigliceridemia y la hiperlipidemia mixta. Reduce los triglicéridos y aumenta los niveles de colesterol HDL. También reducen el colesterol LDL, LDL densas en particular las pequeñas, que se asocia con un mayor riesgo de aterosclerosis. Varios estudios realizados en modelos animales y cultivos celulares han demostrado que los efectos normolipémicos de fibratos se producen principalmente a través de la modulación transcripcional de los genes implicados específicamente en ácidos grasos, metabolismo de los TG, y colesterol, y también en la formación y remodelación de las lipoproteínas. Los fibratos parecen ser particularmente efectivos en pacientes en los que una alteración del eje TG-HDL es el principal trastorno de los lípidos. También parece influir en una serie de factores de riesgo emergentes, incluidos los marcadores hemostáticos y de inflamación y mejora de los indicadores de la biología de la pared vascular, lo que puede contribuir a sus efectos cardioprotectores.
  • Las estatinas se usan comúnmente para controlar los desórdenes de lípidos ensangre. Después de su ingestión inactiva ciertas enzimas que paticipan en la síntesis del colesterol, el metabolismo de las LDL en el hígado. Las estatinas han demostrado aumentar el colesterol HDL y apo AI, incremento que puede ser consecuencia de la disminución de la tasa catabólica fraccionaria de apo AI y / o aumento de la producción de apo AI a través de la acción de su promotor, el receptor de la proliferación deperoxisoma activado.








(Extraído de:http://www.youtube.com/watch?v=O8UFuGiv9Pw&feature=related)

Combinación de tratamientoLa terapia de combinación incluye estatinas / fibratos, estatinas y niacina /, y una estatina / aceites depescado. Aunque el tratamiento con estatinas / estatinas con fibratos, /niacina se ha informado que aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiolisis inducida por fármacos, terapias de combinación se consideran inofensivas en dosis bajas o intermedia de estatinas (10-40 mg / día) con fenofibrato (200 mg / día)o bezafibrato (400 mg / día) para el tratamiento de lo aterogénico de la dislipidemia. En general, factores de riesgo que predisponen a los pacientes con miopatía causada por las combinaciones anteriores incluyen el aumento de la edad, el sexo femenino, enfermedad renal o hepática, diabetes, hipotiroidismo, estado debilitado, cirugía, traumatismo, consumo excesivo de alcohol, el ejercicio intenso, la dosis de niacina o no controlada de fibratos y el uso de medicamentos adicionales (ciclosporina, los inhibidores de la proteasa, o de las drogas metabolizadas por el citocromoP-450). La educación del paciente acerca de las señales de advertencia de miopatía es de gran importancia.
Los análisis de subgrupos de pacientes con diabetes en los ensayos de prevención primaria y secundaria muestran que el tratamiento con drogas de lípidos cambiantes pueden reducir el riesgo de enfermedad vascular coronaria.
CONCLUSIONESLa constelación de las características del llamado síndrome metabólico es un factor de riesgo importante para la enfermedad cardiovascular prematura. La dislipidemia, es el componente principal del síndrome metabólico, se caracteriza por tener un aumento de ácidos grasos libres, TG, LDL pequeñas y densas y apo B, y los niveles bajos de colesterol de HDL. La reducción de peso, aumento de la actividad física y el consumo moderado de alcohol son tratamientos de primera línea para mejorar alteraciones de lípidos en el síndrome metabólico. Hay tres grupos principales de fármacos, tales como la niacina, fibratos y estatinas que han proporcionado evidencia que apoya su uso para el tratamiento del síndrome metabólico. Los análisis de subgrupos de pacientes con diabetes o de síndrome metabólico en los ensayos de prevención primaria y secundaria muestran que el tratamiento con los fármacos puede reducir el riesgo de enfermedad coronaria vascular. Sin embargo, el tratamiento de la dislipidemia es sólo un componente. La gestión del síndrome metabólico es un factor de riesgo de múltiples enfoque en el que, a excepción de las enfermedades cardiovasculares, la diabetes mellitus se debe impedir también.
Quieres conocer mas visita los siguientes enlaces:
  • Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2010 - Dr. Jesús Olivares
http://www.youtube.com/watch?v=Nf-N5A7T7i8&feature=related
  • Síndrome Metabólico. Estudios en la Universidad Nacional de la Patagonia San Juan Bosco
http://www.youtube.com/watch?v=X-JEW1bWhd4
  • Clasificación de dislipidemias
http://www.youtube.com/watch?v=aNdHAaS2EG0






Videos obtenidos de:
http://www.youtube.com/watch?v=O8UFuGiv9Pw&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=mHRX41q6kuM


Para revisar el artículo original ir a:
Kolovou, G D (2004, Jun 15) Pathophysiology of dyslipidaemia in the metabolic syndrome. Aceptado 1 de Noviembre de 2004 por: http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=1743285&blobtype=pdf