Metabolismo de Lípidos



En términos cuantitativos, el tejido adiposo blanco es el depósito de energía más grande del cuerpo humano, de la cual cerca del 95% de los lípidos contenidos son encontrados en forma de Triacilgliceroles (TAG).

La mayoría de la energía almacenada proviene de la ingesta de alimentos y se incorpora a la circulación como quilomicrones; el resto, son ácido grasos sintetizados en el hígado y en los adipocitos a través de la lipogénesis (biosíntesis de novo de ácidos grasos a partir de sustratos no lipídicos, en su mayoría carbohidratos).

Entre comidas, para reunir la energía que necesita el resto del organismo, los almacenes de TAG son movilizadas en el tejido adiposo por el proceso de lipólisis, referente a la hidrólisis de los TAG en ácidos grasos (AG) y glicerol. Cuando abandonan el adipocito, los AG circulan en el plasma como ácidos grasos libres (AGL) unidos a la albúmina del mismo para ser utilizados, principalmente, por los adipocitos (re-esterificación de TAG), los músculos (oxidación) y el hígado (oxidación a través de la síntesis de TAG y la secreción de VLDL).

El metabolismo de lípidos en el tejido adiposo está bastante regulado por hormonas (insulina y catecolaminas) y otros factores como el estado nutricional y la cantidad de ejercicios. La integridad de los procedimientos que regulan el metabolismo en los adipocitos es esencial para mantener la homeostasis del peso corporal. Un desorden en su regulación podría ser el responsable de patologías como la obesidad, la resistencia a insulina y la diabetes tipo II.








Video realizado por estudiantes de 2° año de Medicina de la Universidad Xochicalco en Tijuana, México

Síntesis y almacenamiento de TAG


Fuente de ácidos grasos: Lipogénesis (Síntesis de novo de AG).

Lipogénesis de novo (LDN) es la síntesis de moléculas de ácidos grasos a partir de sustratos no lipídicos, principalmente carbohidratos (especialmente la glucosa). Los dos sitios en donde ocurre son en el hígado y en los adipocitos.

El LDN hepático es el más estudiado, pero su aporte de AG a la síntesis y secreción de TAG en el hígado es insignificante y cuantitativamente menor comparado a la cantidad diaria de TAG disponible por la ingesta de alimentos. Sin embargo, las nuevas moléculas de AG provenientes del LDN hepático deben ser incorporadas a VLDL, exportadas y, eventualmente, captadas y almacenadas por los adipocitos.

La contribución del tejido adiposo a la lipogénesis de novo está mucho menos definida, pero es claro que las enzimas clave son: ácido graso sintasa (AGS) y acetil-CoA carboxilasa I.

La regulación de la lipogénesis de novo por hormonas (insulina y glucagón) y condiciones nutricionales (carbohidratos y ácidos grasos poliinsaturados) no se ha profundizado tanto en humanos como en roedores, donde se sabe que el LDN hepático es muy responsable de la modificación hormonal y de condiciones nutricionales; pero se ha comprobado que la insulina y la glucosa estimulan el LDN hepático, mientras que el glucagón y los ácidos grasos poliinsaturados lo inhiben.

En los adipocitos, de la regulación de LDN sólo se conoce que la insulina aumenta la actividad de la enzima AGS y que un defecto en la homeóstasis de la misma, está implicado en la obesidad, aunque no se ha definido exactamente como.

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VLDL: Lipoproteína de muy baja densidad
FA: Ácidos grasos
TAG: Triacilglicéridos
LPL: Lipoproteina lipasa
NEFA: Ácidos grasos no esterificados en sangre (derivados de tejido adiposo)
Chylo: Quilomicrones derivados del intestino



Recepción de ácidos grasos desde el plasma
La mayoría de los AG empleados por los adipocitos para la síntesis de TAG, provienen del plasma como AG no esterificados unidos a la albúmina del plasma o como TAG incorporados en lipoproteínas ricas en triacilgliceroles (principalmente quilomicrones en el estado post-prandial y VLDL en ayuno).

Para poder ser sintetizados, los AG primero deben liberarse de la lipoproteína a través de la hidrólisis de TAG por la lipoproteína lipasa, cuya actividad aumenta luego de la ingesta de alimentos.

La acepción de estos ácidos grasos depende, en parte, de los receptores VLDL, expresados en el tejido adiposo y que se unen a la apoproteína E (VLDL, quilomicrones, etc).

Síntesis de TAG: Transporte y recepción de ácidos grasos.

Cualquiera sea su origen, los AG de cadena larga no pueden difundirse pasivamente a través de la membrana plasmática y su acepción por parte de los adipocitos requiere de procesos específicos, que aún son controversiales. Al parecer, es tanto una difusión pasiva como el transporte por una proteína específica.

Los adipocitos expresan varios transportadores de ácidos grasos que facilitan y regulan su transporte a través de la membrana plasmática: La proteína CD36, la proteína transportadora de ácidos grasos (PTAG) y la proteína vinculadora de ácidos grasos, membrana plasmática (PTAG,mp). Las dos primeras son proteínas integrales, mientras que la última es periférica

La proteína CD36 se presenta el una piscina intracelular o en una piscina plasmática y se sospecha que la translocación de su transportador de membrana desde una piscina intracelular a la membrana plasmática (estimulada por la insulina), regula la recepción de AG por parte de los músculos. Posteriormente, intervendrá la enzima P13-Kinasa,

La proteína PTAG, según estudios recientes, posee propiedades catalíticas que promueven la conversión de AG a acil-CoA, que modula la recepción de ácidos grasos.

El defecto en la regulación de estos mecanismos también puede estar envuelto con el desarrollo de la obesidad.

Dentro de la célula. Los AG y lípidos en general son llevados de membrana a membrana o hasta el sitio activo de la enzima acil-CoA sintetasa por la proteína citoplasmática vinculadora de lípidos (PCVL) o proteína vinculadora de ácidos grasos (PVAG). La transferencia de membrana a membrana ocurre sólo cuando la proteína interactúa con la misma.


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Producción de Acil-CoA y Glicerol-3P
La síntesis de TAG requiere glicerol y ácidos grasos, transformados en glicerol-3P y acil-CoA, respectivamente, para ser usados como sustratos. In adipocitos humanos sanos, la actividad del glicerol quinasa es despreciable; en consecuencia, el glicerol-3P proviene de la glucosa, que deriva del primer paso de la glucólisis, y de la glicerogénesis (producción de glicerol-3P a partir de sustratos de la gluconeogénesis, como el piruvato). La glucosa entra al adipocito a través de los transportadores de membrana Glut 1 y Glut 4 (recepción esta controlada por la insulina).

En el citoplasma, los ácidos grasos y coenzimas son esterificadas en acyl-CoA por la enzima acil-CoA sintetasa. Los ésteres de cadena media y larga de acil-CoA son llevados dentro de la célula por la proteína vinculadora de acil-CoA, que tiene bastante afinidad por estas moléculas, pero no vincula ácidos grasos.
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Esterificación de glicerol-3P: Síntesis de TAG
En adipocitos, la biosíntesis de TAG es una esterificación sucesiva del del glicerol-3P por diferentes enzimas: Glicerol-3P Aciltransferasa, 1-Acilglicerol-3P Aciltransferasa y Diacilglicerol Aciltransferasa. La biosíntesis de TAG ocurre, principalmente, en los microsomas; todas las encimas implicadas en el proceso también se localizan allí.

Los productos de este proceso están envueltos en funciones celulares importantes como la transducción de señales; por lo tanto una modificación en la actividad de estas encimas tendrá efecto no solo en los depósitos de TAG sino también en los eventos celulares de señalización y biosíntesis de glicerofosfolípidos.

Lipólisis


Durante la lipólisis intracelular los TAG son degradados paso a paso para formar tres moléculas de ácidos grasos libresy un mole de glicerol por cada mole de TAG completamente hidrolizado.

La enzima encargada de la hidrólisis del tejido adiposo es la lipasa sensible a hormonas (LSH); Llamada así porque responde a las hormonas insulina, catecolaminas y otros reguladores endocrinos y/o paracrinos de la lipólisis. LHS está sujeta a una intensa regulación através de fosforilación reversible.

Los pasos de la lipólisis que llevan a la activación de LSH estánbien definidos. La primera acción celular de las catecolaminas y reguladores endocrinos y/o paracrinos de la lipólisis, es vincular LSH a receptores de la membrana plasmática. Por ejemplo, la unión de adenil ciclasa a receptores β-adrenérgicos estimula la lipólisis, mientras que su unión con receptores α2-adrenérgicos la inhibe.


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La estimulación de adenil ciclasa conduce a un incremento de la concentración de AMPc intracelular que, a su vez, promueve la activación de PKA (dependiente de AMPc), acción que activa LSH y resulta en la hidrólisis de TAG.


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El producto final de la lipólisis, el glicerol, es pobremente reusado por el tejido adiposo, así que es transportado por la sangre a otros tejidos (principalmente el hígado) para ser metabolizado. La movilización del otro producto final, ácidos grasos libres, incluye la salida del adipocito a través de la membrana plasmática, la vinculación a una proteína transportadora (especialmente la albúmina de la sangre) para ser llevados al espacio intersticial y, por ende, a la circulación (recordando que son insolubles en agua).
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Lipasa sensible a hormonas
La lipasa, hormona sensible es una enzoma capaz de hidrolizar una numerosa variedad de ésteres. En la lipólisis, su función consiste en hidrolizar el primer ácido graso desde una molécula de TAG, liberando otro AG y un diglicérido. Es activada cuando el cuerpo necesita movilizar los almacenes de energía, así que responde a las catecolaminas y es inhibida por la insulina.

Está presente no sólo en el adipocito, sino también en los ovarios, testículos, islotes pancreáticos, corazón y músculo esquelético. Es la única hormona que hidroliza ésteres de TAG y colesterol cuya actividad está controlada a través de la fosforilación.

Perilipinas
Las perilipinas son familia de las fosfoproteínas que envuelven la superficie de las gotas lipídicas de los almacenes intracelulares en el tejido adiposo blanco y marrón y en células esteroidogénicas, donde la lipólisis es especialmente sensible a la regulación mediada por PKA.

Presente en la membrana de las gotas lipídicas de los adipocitos, la perilipina juega un importante papel en la movilización y acumulación de grasa, ya que actúa como una capa protectora previniendo la acción de las lipasas, como la lipasa sensible a hormonas.

Es regulada a través de su fosforilación. La perilipina es fosforilada en 6 residuos serina por la enzima PKA tras el estímulo de receptores ß-adrenérgicos. La perilipina fosforilada sufre cambios conformacionales, exponiendo los triglicéridos acumulados en las gotas lipídicas a la acción de la lipasa sensible a hormonas.




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Modulación psicológica del metabolismo de TAG en estado post-prandial y ayuno


Después de la comida, la grasa de la dieta es absorbida por el intestino y secretada a la circulación en forma de quilomicrones. Algunos AG son sintetizados en el hígado y adipocitos a través de de la lipogénesis de novo. En los adipocitos, la mayoría de los AG recién sintetizados son almacenados como TAG. En el hígado, los nuevos AG son usados para la síntesis de TAG.


La enzima Carnitina palmitoiltransferasa I (CPTI), que cataliza la formación de acil-carnitina a partir de la oxidación de AG activados y carnitina, es inhibida, permitiendo que los recién sintetizados AG sean incorporados en VLDL. Cuando alcanzan el endotelio capilar, los TAG en el quilomicrón y en VLDL son masivamente hidrolizados por la lipoproteína lipasa (LPL), liberando a los AG que serán tomados por el músculo (para su oxidación, principalmente) y los adipocitos (para su almacenamiento a través de la síntesis de TAG).


Mientras que LPL es activada, HSL es rápidamente inhibida por desfosforilación después de cada comida.


La deposición de grasa en el tejido adiposo parece ser estimulada por la acción de la proteína estimulante de la asilación (ASP), producida por los adipocitos, que se encarga de aumentar la síntesis de TAG: Estimula la enzima diacilglicerol aciltransferasa, quien regula el último paso de la síntesis de TAG, y aumenta los transportadores de membrana específicos para la glucosa. Algunos ácidos grasos libres jamás dejan al adipocito y son re-esterificados.


Entre comidas, durante el ayuno, hay una gran demanda de ácidos grasos libres por la energía que produce su oxidación, que será combustible para la actividad del hígado, la corteza renal, el músculo esquelético y el corazón.


El ayuno vendrá acompañado de un incremento de la actividad de la lipólisis, que a su vez es causado por la baja en la concentración de insulina y el aumento en la actividad de las catecolaminas.


Una vez fuera del adipocito, los AG circulan en el plasma unidos a albúmina como ácidos grasos libres para ser utilizados, principalmente, por los adipocitos (re-esterificación de TAG), el músculo (oxidación) y el hígado (oxidación, síntesis de TAG y su secreción como VLDL).


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Sin duda, la regulación de los lípidos es extremadamente compleja debido a la gran cantidad de órganos implicados en el proceso, la heterogeneidad de los depósitos de grasa, la diversidad de hormonas e, incluso, la diferencia de sexo.

Documento original:

http://www.em-consulte.com/showarticlefile/80310/index.pdf


Referencias Bibliográficas:


Beylot M, Large V, Peroni O, Letexier D, Ray H. (2004) Metabolism of lipids in human white adipocyte. Revisado: 26 de abril de 2004





Alejandra RivasC.I: 20.614.678